Tijdens een intergalactische pizzarun ontdekken Ratchet en Clank dat de duivelse Dr. Nefarious een interdimensionaal portaalapparaat heeft ontwikkeld waarmee hij het hele multiversum kan regeren! Het onverschrokken duo komt in actie, bevrijdt de 'Portalizer' van Dr. Nefarious en racet vervolgens weg om hem veilig op te sluiten in een wapenmuseum. Maar onderweg komen ze de stuntelige Kapitein Qwark tegen, die het wapen gebruikt om per ongeluk een bewuste pizza-topping-menigte op de inwoners van Galactic City los te laten. Het is aan Ratchet en Clank om de smakelijke horde te bevechten en de Portalizer uit de kwade handen van Dr. Nefarious te houden voordat hij deze gebruikt om de melkweg te vernietigen!