Return to Nuke ‘Em High Volume 1 folgt einem jungen Paar, dass sich dem mutierten Glee Club der Schule entgegenstellt. Die sonst so friedfertigen Schüler des Theater/Gesangs-Klubs mutieren auf einmal zu einer Gang namens The Cretins. Als immer mehr Schüler sich auf seltsame Weise verwandlen, muss das Paar das Rätsel der Tromaville High School lösen.